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易文獻-歐易客戶Theranostics發表外泌體研究文章

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瀏覽:- 發布日期:2016-12-08 10:22:13【

骨關節炎治療的福音:潛在的外泌體治療法

外泌體(exosomes)是一種能被機體內大多數細胞分泌的直徑大約為 30~150 nm 的具有脂質雙層膜的微小膜泡。它廣泛存在并分布于各種體液中,攜帶和傳遞重要的信號分子,形成了一種全新的細胞間信息傳遞系統,影響細胞的生理狀態并與多種疾病的發生與進程密切相關。今天就通過中国福彩网下载客戶最新發表的一篇文章,為大家介紹一下外泌體在臨床應用上的案例。

文章發表在最新一期的Theranostics上(IF: 8.854),文章的通訊作者是上海交通大學附屬第六人民醫院的郭尚春和張長青教授。

文章試圖找到針對早期骨關節炎有效的治療手段,從滑膜間充質干細胞分泌的外泌體入手,發現SMSC-Exos能有效促進軟骨細胞的增殖與遷移,但是同時也會抑制ECM的分泌;為克服對ECM分泌的不利影響,嘗試從miRNA入手解決。miRNA芯片檢測SMSC-Exos中的miRNA表達,發現高表達的miRNA與軟骨生成關系不大,所以在SMSCs中過表達miR-140-5p從而增加外泌體中miR-140-5p的表達;修飾后的外泌體SMSC-140-Exos不僅能促進軟骨細胞的增殖與遷移,且不會影響ECM的分泌,同時在骨關節炎的大鼠模型中能有效延緩骨關節炎的發展進程,是潛在的治療早期骨關節炎的有效手段。

文章中外泌體miRNA芯片檢測由中国福彩网下载完成。

研究背景

1、目前針對終末期骨關節炎的治療主要是采用關節置換術,但該治療方法仍存在幾點限制因素:早期骨關節炎患者不適用、人工關節假體的壽命及可能存在的一些其他問題,所以在骨關節炎的早期就進行治療、有效延緩疾病進程發展至關重要。

2、滑膜間充質干細胞(SMSCs)在軟骨再生中發揮著巨大作用,但直接采用干細胞會存在免疫排斥等潛在的問題,所以需要開發一種新的策略:既能有效利用干細胞的優勢,又能避免干細胞可能存在的一些風險。

3、越來越多的證據表明旁分泌機制能夠激活許多細胞從而在前體細胞介導的組織再生中發揮作用;幾乎所有類型的細胞都能分泌外泌體用于細胞間的信息傳遞。

4、外泌體往往與其母細胞具有相似的生物學功能,且直接采用納米粒子的治療不存在免疫原性或致瘤性的不利因素。目前還沒有報道闡述來源于滑膜間充質干細胞的外泌體在治療骨關節炎中的應用。

研究內容

1、SMSCs外泌體的分離與鑒定

從滑膜中分離得到SMSCs,從形態學、分化能力、表面marker等方面進行鑒定;分離SMSCs分泌的外泌體,利用DLS、電鏡和WB分別對外泌體的粒徑、形態和表面marker進行鑒定。

圖1. SMSCs與外泌體的鑒定

2、SMSC-Exos通過Wnt信號通路激活YAP從而促進軟骨細胞的增殖與遷移,抑制ECM分泌

研究結果發現,SMSC-Exos能夠促進軟骨細胞的增殖與遷移,同時會抑制軟骨細胞細胞外基質的分泌(ECM),但這其中的機制到底是怎樣的呢?為探究其機制,作者進行了大量的背景調研:之前的報道指出,Hippo-YAP信號通路中,YAP蛋白通過去磷酸化激活后入核與轉錄因子的TEA結構域結合,刺激細胞增殖與遷移相關基因的表達;Wnt5a/b能夠通過Wnt信號通路來激活YAP,調控軟骨形成與細胞外基質分泌。

基于眾多的背景調研,作者嘗試去闡述Wnt5a/b和YAP在SMSC-Exos介導的軟骨細胞增殖、分化和ECM中發揮的作用。一系列的實驗結果證明:SMSC-Exos中富含Wnt5a/b,Wnt5a/b能通過Wnt信號通路使得YAP去磷酸化而激活,磷酸化YAP入核與轉錄因子結合,刺激相關基因的表達,促進軟骨細胞的增殖與遷移,抑制軟骨細胞的細胞外基質的分泌。

圖2. SMSC-Exos促進軟骨細胞增殖與遷移,抑制細胞外基質分泌

3、過表達miR-140-5p的SMSCs所分泌的外泌體(SMSC-140-Exos)同樣能促進軟骨細胞的增殖與遷移,但不影響ECM分泌

除了蛋白之外,外泌體中還包含著眾多的miRNA,在細胞間信號傳遞種發揮著重要作用。文中利用miRNA芯片檢測外泌體中miRNA的表達情況,結合數據庫及已有的文獻報道發現,在SMSC-Exos中高表達的miRNA與軟骨細胞的功能沒有相關性,但與軟骨細胞功能密切相關的

miR-140-5p在SMSC-Exos中卻幾乎不表達。之前的文獻已經對miR-140-5p在軟骨細胞中發揮的功能進行了很詳細的闡述:miR-140-5p靶向RalA從而促進SXO9和Aggrecan的表達,促進軟骨細胞的ECM分泌。

考慮到SMSC-Exos會抑制軟骨細胞ECM分泌,而這個是利用SMSC-Exos的潛在治療的一大弊端,為解決該不利因素,理論上可以通過過表達miR-140-5p來改善。作者在SMSCs中過表達miR-140-5p,并利用其分泌的外泌體來處理軟骨細胞,結果發現,經過改造后的外泌體不僅能夠促進軟骨細胞的增殖和遷移,而且對ECM的分泌基本沒有影響。

圖3. 外泌體miRNA芯片檢測及miR-140-5p在軟骨細胞中的作用

4、SMSC-140-Exos能有效延緩骨關節炎的發展,是潛在的治療早期骨關節炎的有效方法

在骨關節炎的模式大鼠中,SMSC-140-Exos能有效減緩早期骨關節炎的進程發展,有效避免軟骨關節的嚴重損傷,是早期骨關節炎的治療中潛在的有效治療手段。

參考文獻

Tao SC, Yuan T, Zhang YL, et al. Exosomes derived from miR-140-5p-overexpressing human synovial mesenchymal stem cells enhance cartilage tissue regeneration and prevent osteoarthritis. Theranostics, 2017, 7(1): 180-195.

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    【本文標簽】:外泌體 miRNA芯片 歐易生物
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